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Identificación de un oxidante lixiviable del tapón de goma de una jeringa clínica

Los materiales poliméricos de un solo uso se utilizan cada vez más en diversas etapas del procesamiento biofarmacéutico.Esto se debe principalmente a su amplia gama de aplicaciones y a la flexibilidad y adaptabilidad asociadas, así como a sus costes relativamente bajos y a que no se requiere una validación de limpieza.[1][2]

Generalmente, en condiciones normales de uso, los compuestos químicos que migran se denominan “lixiviables”, mientras que los compuestos que migran en condiciones de laboratorio exageradas a menudo se denominan “extraíbles”.La aparición de lixiviables puede ser especialmente preocupante en lo que respecta a la industria médica, ya que las proteínas terapéuticas a menudo son propensas a modificaciones estructurales potencialmente causadas por la presencia de contaminantes, si estos contienen grupos funcionales reactivos.[3][4]La lixiviación de los materiales de administración puede considerarse un riesgo alto, aunque la duración del contacto puede no ser muy larga en comparación con el almacenamiento a largo plazo del producto.[5]
Con respecto a los requisitos reglamentarios, el Título 21 del Código de Regulaciones Federales de EE. UU. establece que los equipos de fabricación[6], así como los cierres de contenedores[7], no alterarán la seguridad, calidad o pureza de un medicamento.En consecuencia, y para garantizar la calidad del producto y la seguridad de los pacientes, es necesario monitorear y controlar la aparición de estos contaminantes, que pueden originarse en la gran cantidad de materiales de contacto de DP, en todos los pasos del procesamiento, durante la fabricación, el almacenamiento y la administración final.
Dado que los materiales de administración generalmente se clasifican como dispositivos médicos, los proveedores y fabricantes a menudo determinan y evalúan la aparición de migrantes químicos de acuerdo con el uso previsto de un producto en particular, por ejemplo, para bolsas de infusión, sólo la solución acuosa contenida, por ejemplo, 0,9% (p. /v) NaCl, se examina.Sin embargo, anteriormente se demostró que la presencia de ingredientes de formulación con propiedades solubilizantes, como la propia proteína terapéutica o tensioactivos no iónicos, puede cambiar y mejorar la tendencia a la migración de compuestos no polares en comparación con soluciones acuosas simples.[7][8 ]
Por lo tanto, el objetivo del presente proyecto era identificar compuestos potencialmente lixiviantes de una jeringa clínica de uso común.Por lo tanto, realizamos estudios simulados de lixiviación en uso utilizando PS20 acuoso al 0,1% (p/v) como solución sustituta de DP.Las soluciones de lixiviables obtenidas se analizaron mediante enfoques analíticos estándar de extraíbles y lixiviables.Se desmontaron los componentes de la jeringa para identificar la principal fuente de liberación lixiviable.[9]
Durante un estudio de lixiviables en uso en una jeringa de administración desechable clínicamente utilizada y con certificación CE, se detectó un compuesto químico potencialmente cancerígeno41, concretamente 1,1,2,2-tetracloroetano, en concentraciones superiores al umbral de evaluación analítica derivado de ICH M7 (AET ).Se inició una investigación exhaustiva para identificar el tapón de goma contenido como la fuente principal de TCE.[10]
De hecho, pudimos demostrar inequívocamente que el TCE no era un lixiviable del tapón de caucho.Además, el experimento reveló que un compuesto hasta ahora desconocido con propiedades oxidantes se estaba lixiviando del tapón de goma, que era capaz de oxidar DCM a TCE.[11]
Para identificar el compuesto lixiviante, el tapón de caucho y su extracto se caracterizaron con varias metodologías analíticas. Se investigaron diferentes peróxidos orgánicos, que pueden usarse como iniciadores de polimerización durante la fabricación de materiales plásticos, por su capacidad para oxidar DCM a TCE. Para una confirmación inequívoca de la estructura intacta de Luperox⑧ 101 como compuesto oxidante lixiviable, se realizó un análisis de RMN.Se evaporaron hasta sequedad un extracto de caucho metanólico y un estándar de referencia metanólico Luperox 101.Los residuos se reconstituyeron en metanol-d4 y se analizaron mediante RMN.Por lo tanto, se confirmó que el iniciador de polimerización Luperox⑧101 era el oxidante lixiviable del tapón de goma de la jeringa desechable.[12]
Con el estudio aquí presentado, los autores pretenden crear conciencia sobre la propensión a la lixiviación química de los materiales de administración utilizados clínicamente, particularmente con respecto a la presencia de sustancias químicas de lixiviación "invisibles" pero altamente reactivas.Por tanto, la monitorización de TCE podría ser un enfoque versátil y conveniente para controlar la calidad de la DP en todos los pasos del procesamiento y contribuir así a la seguridad de los pacientes.[13]

Referencias

[1] Shukla AA, Gottschalk U. Tecnologías desechables de un solo uso para la fabricación biofarmacéutica.Tendencias Biotecnología.2013;31(3):147-154.

[2] Lopes AG.De un solo uso en la industria biofarmacéutica: una revisión del impacto, los desafíos y las limitaciones de la tecnología actual.Proceso de bioproductos alimentarios.2015;93:98-114.

[3] Paskiet D, Jenke D, Ball D, Houston C, Norwood DL, Markovic I. El Product QualityResearch Institute (PQRI) iniciativas del grupo de trabajo sobre lixiviados y extraíbles para productos farmacológicos parenterales y oftálmicos (PODP).PDA ] Pharm Sci Technol.2013;67(5):430-447.

[4] Wang W, Ignacio AA, Thakkar SV.Impacto de las impurezas y contaminantes residuales en la estabilidad de las proteínas.J Pharmaceut Sci.2014;103(5):1315-1330.

[5] Paudel K, Hauk A, Maier TV, Menzel R. Caracterización cuantitativa de sumideros de lixiviados en el procesamiento biofarmacéutico.Eur J Pharmaceut Sci.2020;143: 1 05069.

[6] Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).21 CFR Sec.211.65, Construcción de equipos.Revisado el 1 de abril de 2019.

[7] Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA).21 CFR Sec.211.94, Envases y cierres de productos farmacéuticos.Revisado el 1 de abril de 2020.

[8] Jenke DR, Brennan J, Doty M, Poss M. Uso de soluciones modelo binarias de etanol/agua para imitar la interacción entre un material plástico y formulaciones farmacéuticas.[Appl Polvmer Ciencia.2003:89(4):1049-1057.

[9] Grupo de Operaciones BioPhorum BPOG.Guía de mejores prácticas para pruebas de extraíbles de componentes poliméricos de un solo uso utilizados en la fabricación biofarmacéutica.BioPhorum Operations Group Ltd (publicación en línea);2020.

[10] Khan TA, Mahler HC, Kishore RS.Interacciones clave de tensioactivos en formulaciones de proteínas terapéuticas: una revisión.FurJ Pharm Riopharm.2015;97(Parte A):60- -67.

[11] Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Administración de Alimentos y Medicamentos FDA, Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos CDER, Centro de Evaluación e Investigación Biológica CBER.Orientación para la industria: evaluación de la inmunogenicidad

[12] Bee JS, Randolph TW, Carpenter JF, Bishop SM, Dimitrova MN.Efectos de superficies y lixiviables sobre la estabilidad de productos biofarmacéuticos.J Pharmaceut Ciencias.2011;100 (10):4158- -4170.

[13] Kishore RS, Kiese S, Fischer S, Pappenberger A, Grauschopf U, Mahler HC.La degradación de los polisorbatos 20 y 80 y su potencial impacto en la estabilidad de los bioterapéuticos.Pharm Res.2011;28(5):1194-1210.